Die einzigartige Kraft und Ausdauer von Pferden ist laut einer aktuellen Studie auf eine höchst seltene genetische Mutation zurückzuführen, welche die Energieproduktion der Zellen steigert und sie gleichzeitig vor oxidativem Stress schützt.

Pferde sind außergewöhnliche Athleten, die ihre mächtigen Körper weiter und schneller bewegen können als nahezu jedes andere Tier – und selbst die besttrainierten humanen Leistungssportler hätten gegen sie keine Chance: Beim Galoppieren können sie pro Kilogramm Körpergewicht doppelt so viel Sauerstoff verbrauchen wie die fittesten Menschen. Dieser Sauerstoff lädt die Energie produzierenden Zellen der Pferdezellen auf, während sie ATP (Adenosintriphosphat) produzieren, den chemischen Stoff, der für die Energieversorgung ihrer beeindruckenden Muskeln benötigt wird. Doch die schnelle Produktion so großer Mengen dieses Zellbrennstoffs hat einen Haken: die Bildung schädlicher Nebenprodukte, sogenannter reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die in den Zellen immense Schäden anrichten können.

Wie Pferde mit diesem biologischen Zielkonflikt umgingen und sich zu erstklassigen Leistungssportlern entwickelten, hat Biologen schon lange fasziniert – nun scheint ein großer Teil dieses Geheimnisses gelüftet: Ein Forscherteam in den USA berichtet, dass sie einen großen Teil davon entschlüsselt und eine Schlüsselmutation identifiziert haben, die es Pferden ermöglicht, so viel ATP sicher zu produzieren. Diese Eigenschaft ebnete den Weg für die Entwicklung von Pferden von hundegroßen Tieren vor Millionen von Jahren zu den beeindruckenden Athleten, als die wir sie heute kennen.

Die am 27. März in der Fachzeitschrift ,Science' veröffentlichte Studie zeigt, dass eine einzigartige und uralte Reihe genetischer Mutationen der Schlüssel zur Entwicklung der außergewöhnlichen aeroben Fitness von Pferden war. Zusammen ermöglichen diese Veränderungen den Pferdemuskeln, Sauerstoff schnell und effizient zu nutzen, ohne die Zellschäden zu erleiden, die normalerweise mit dem Verbrauch großer Mengen an Energie verbunden sind.

„Pferde können den Kuchen haben und ihn gleichzeitig essen“, erklärt Gianni Castiglione, Co-Autor der Studie und Biologe an der Vanderbilt University, gegenüber der Zeitschrift ,Popular Science'. Die Mutationen erklären teilweise, warum Pferde im Verhältnis zu ihrer Körpermasse einen so hohen Muskelanteil haben, warum sie eine so hohe Mitochondrien-Konzentration in ihren Muskelzellen aufrechterhalten können und warum ihre maximale Fähigkeit zur Aufnahme und Nutzung von Sauerstoff (im Fachterminus: ihre VO2max) mehr als doppelt so hoch ist wie die eines menschlichen Athleten.

Das Gen und das daraus resultierende Protein, das im Zentrum der Anpassung steht, sind nicht nur für Pferde von Bedeutung – es hat auch weitreichende klinische Auswirkungen auf die Gesundheitsforschung: Möglicherweise könnten Wissenschaftler durch die Aufklärung des Rätsels um die Pferdeathletik neue Behandlungsmöglichkeiten für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer oder sogar Therapien finden, um den natürlichen Alterungsprozess aufzuhalten.

Castiglione und sein Team begannen ihre Suche mit einer umfassenden Untersuchung von Genen im gesamten Stammbaum der Tierwelt. Sie untersuchten bei insgesamt 196 Säugetierarten, wie sich genetische Sequenzen, deren Bedeutung beim Menschen bekannt ist, von Art zu Art unterscheiden oder gleich bleiben. Völlig unerwartet und zu ihrem eigenen Erstaunen entdeckten sie eine spezifische Veränderung bei Pferden, die erklärt, wie Pferde (ebenso wie Zebras und Esel) ihre einzigartige Antriebskraft erreichen.

Bemerkenswert ist, dass diese Veränderung bei Pferden eng mit einer Mutation verwandt ist, die auch bei Vögeln beobachtet wurde, so Elia Duh, Co-Autorin der Studie und Augenarzt sowie Biomediziner an der Johns Hopkins University. Castiglione und Duh veröffentlichten 2020 bereits Forschungsergebnisse zu dieser Entdeckung bei Vögeln und glauben, dass die Veränderung maßgeblich dazu beiträgt, dass Vögel fliegen können, trotz des dabei erforderlichen hohen Energieaufwands.

„Das deutete auf konvergente Evolution hin“, so Castiglione. Doch als die Wissenschaftler genauer nachforschten, stellten sie fest, dass die genetische Veränderung bei Pferden weitaus komplizierter ist als die Mutation bei Vögeln: Pferde mussten, wie sich herausstellte, viele weitere evolutionäre Hürden überwinden, um ihre endgültige Evolutionsstufe zu erreichen. Eine dieser Hürden ist so selten, dass es sich um eine Mutation handelt, die bisher nur bei einer Untergruppe von Viren beobachtet wurde.

Um zu verstehen, wie Pferde wahre Hochleistungsathleten werden konnten, ist es zunächst wichtig, zwei Proteine zu verstehen: NRF2 und KEAP1. NRF2 ist bei fast allen Wirbeltieren grundsätzlich identisch. Es wirkt antioxidativ im Körper und neutralisiert schädliche Moleküle. Es spielt außerdem eine Rolle bei der Produktion des Moleküls Adenosintriphosphat (ATP), dem Energieträger der Zellen. Mitochondrien, auch bekannt als „Kraftwerke der Zelle“, verbrennen ATP als Brennstoff. Je mehr ATP verfügbar ist, desto mehr Arbeit können die Zellen leisten.

Obwohl NRF2 einige sehr wichtige Funktionen erfüllt, kann es auch tödlich sein, wenn es außer Kontrolle gerät. Bei vielen Wirbeltieren löst überaktives NRF2 große Probleme wie Tumorwachstum aus. „Es ist eine heikle Gratwanderung", so Castiglione. Tiere „müssen NRF2 streng regulieren und dürfen es nur aktivieren, wenn sie es wirklich brauchen.“

Hier kommt KEAP1 ins Spiel: Es hält NRF2 in Schach, indem es sich an NRF2 anlagert und dessen aktives Zentrum unter normalen Zellbedingungen blockiert. Wenn genügend oxidierende Moleküle, auch freie Radikale genannt, als unvermeidliches Nebenprodukt des Energieverbrauchs der Zellen auftreten, wird KEAP1 deaktiviert. Dadurch wird NRF2 frei, die freien Radikale zu bekämpfen und Zellschäden zu minimieren.

Bei Vögeln machen Veränderungen des Gens, das für KEAP1 kodiert, das Protein funktionsunfähig. Vögel entwickelten Strategien, um einige der Folgen unregulierter, ständig aktiver NRF2-Proteine ​​zu kompensieren – und gleichzeitig den Vorteil von genügend Energie zum Fliegen zu genießen. „Es gibt definitiv ein Gleichgewicht, und für verschiedene Organismen ist es eine Frage des optimalen Gleichgewichts“, so Duh.

Bei Pferden und ihren nahen Verwandten ist die Sache noch ein Stück komplizierter: Die Studienautoren entdeckten eine einzelne Nukleotidveränderung im frühen Gen, das für KEAP1 kodiert, was normalerweise die Proteinproduktion stoppen würde. Durch Proteinsequenzierung, Zellkulturexperimente und Vergleiche mit Maus- und menschlichen Zellen entdeckten Duh und Castiglione jedoch, dass Pferde kein funktionsloses, verkümmertes Protein besitzen. Stattdessen reagiert die Pferdeversion von KEAP1 sogar noch stressempfindlicher und empfänglicher für freie Radikale als die bei anderen Wirbeltieren vorkommende Variante.

Pferde erreichen dies durch ein Phänomen namens Rekodierung. Dabei wird eine Gensequenz, die normalerweise als Stoppschild interpretiert wird, in eine Aminosäure übersetzt, die den Aufbau des restlichen Proteins ermöglicht. Um die Rekodierung zu ermöglichen, waren eine Reihe komplementärer genetischer Veränderungen erforderlich, wobei unklar ist, ob diese vor oder nach der KEAP1-Genmutation selbst erfolgten. So oder so ist das resultierende Pferde-KEAP1-Protein gerade anders genug, um Vorteile zu bieten, ohne offensichtliche, größere Nachteile.

Diese besondere Art der Umkodierung wurde bisher nur bei Viren dokumentiert, die Bakterien oder Bakteriophagen infizieren. Die Entdeckung dieses Prozesses bei einem Wirbeltier eröffnet völlig neue Möglichkeiten genetischer Merkwürdigkeiten, die in komplexen Organismen lauern. „Das spricht für die Einzigartigkeit von Pferden“, so Duh.

Die schiere Anzahl der DNA-Veränderungen, die in schneller Folge stattgefunden haben müssen, um dieses synchrone Ergebnis zu erzielen, spiegelt auch den starken evolutionären Druck wider, dem Pferde wahrscheinlich ausgesetzt waren, schnell und unermüdlich zu werden. Die ersten pferdeähnlichen Tiere waren etwa so groß wie Hunde und sahen sich in ihrem offenen Graslandlebensraum mehreren Raubtieren ausgesetzt. Um nicht ausgerottet zu werden, passten sie sich an. Es war ein „intensiver evolutionärer Schmelztiegel“, und die Vorfahren der Pferde mussten innovativ sein, um zu überleben, so Castiglione.

Es ist nicht klar, wann genau in der Pferdegeschichte diese Veränderungen stattfanden. Es könnte kurz vor der Entstehung der Gattung Equus vor 4 bis 4,5 Millionen Jahren gewesen sein. Oder es könnte schon vor 55 Millionen Jahren gewesen sein, kurz nachdem sich die gemeinsamen Vorfahren der heutigen Nashörner und Pferde getrennt hatten. Die genetische Aufzeichnung ist zu unvollständig, um detaillierte Schlussfolgerungen über den genauen Zeitablauf zu ziehen, bemerkt Castiglione: „Wir können nur schlussfolgern, was einst geschah – es sei denn, man hätte eine Zeitmaschine. Das ist bei evolutionären Untersuchungen immer eine Einschränkung.“

Trotz der unbeantworteten evolutionären Fragen glauben Castiglione und Duh, dass ihre Ergebnisse fundiert genug sind, um biomedizinische Fortschritte voranzutreiben. KEAP1 und NRF2 sind bei vielen menschlichen Erkrankungen und im Alterungsprozess von entscheidender Bedeutung. Das Wissen, dass ein einziger Austausch von DNA-Nukleotiden und Aminosäuren die Funktion des Proteinkomplexes signifikant verändern kann, könnte hilfreich sein, um einige der auftretenden Fehlfunktionen zu beheben.

Hinzu kommt, dass Pferde trotz einer Mutation, die die Produktion hätte stoppen sollen, einen Workaround entwickelt haben, um nicht mit einem fehlerhaften KEAP1-Protein festzusitzen. „Bei 10 bis 15 Prozent der menschlichen Erkrankungen liegt ein vorzeitiges Stopcodon vor“, sagt Castiglione. Wenn die Vorfahren der Pferde einen Weg fänden, dennoch ein funktionsfähiges Protein zu produzieren, könnte vielleicht eine ähnliche, von Pferden inspirierte Gentherapie auch für den Menschen entwickelt werden.

Die Studie „Running a genetic stop sign accelerates oxygen metabolism and energy production in horses” von Gianni M. Castiglione, Xin Chen, Zhenhua Xu, Nadir H. Dbouk, Anamika A. Bose, David Carmona-Berrio, Emiliana E. Chi, Lingli Zhou, Tatiana N. Boronina, Robert N. Cole, Shirley Wu, Abby D. Liu, Thalia D. Liu, Haining Lu, Ted Kalbfleisch, David Rinker, Antonis Rokas, Kyla Ortved und Elia J. Duh ist am 28 March 2025 im Fachjournal ,Science’ erschienen und kann in englischer Originalfassung hier nachgelesen werden.